Interaksi Senyawa Kompleks antikanker dengan DNA

2013-03-09 9:43

Obat antikanker adalah senyawa kemoterapi yang digunakan untuk pengobatan tumor yang membahayakan (kanker).  Obat antikanker sering dinamakan pula sebagai obat sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma. Tumor adalah istilah umum untuk menunjukkan adanya ketidakormalan dari jaringan yang tidak membahayakan kehidupan.  Tumor terbentuk karena adanya mutasi pada biosintesis sel,  yaitu kekeliruan urutan DNA karena terpotong,  tersubstitusi atau ada pengaturan kembali,  adanya adisi dan integrasi bahan genetik virus kedalam gen dan adanya perubahan ekspresi genetik (Farrell, 1999). Tumor yang membahayakan (malignant tumor) disebut sebagai kanker,  sedangkan penyebab kanker disebut karsinogen (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Beberapa contoh penting senyawa karsinogen adalah hidrokarbon polisiklik aromatik seperti benz(a)antrasena, benzo(a)pirin, 3-metilkolantren, 7,12-dimetilbenz(a)antrasena.  Amina aromatik, nitrosamin-nitrosamid, dan alfatoksin juga menunjukkan sifat karsinogenitas (Manfred, 1994).

Pengobatan penyakit kanker yang sampai saat ini dilakukan adalah (1) Pembedahan (surgery), terutama untuk tumor padat yang terlokalisasi, seperti karsinoma pada payudara dan kolorektal.  (2) Radioterapi, digunakan untuk pengobatan penunjang setelah pembedahan.  (3) Kemoterapi, terutama untuk pengobatan tumor yang tidak terlokalisasi, seperti leukemia, kariokarsinoma, limfoma, dan digunakan juga untuk pengobatan penunjang sesudah pembedahan. (4) Endoktrinoterapi, adalah bagian dari kemoterapi yang menggunakan hormon tertentu untuk pengobatan tumor pada organ yang proliferasinya tergantung pada hormon, seperti karsinoma payudara dan prostat.  (5) Imunoterapi, cara ini masih dikembangkan yang kemungkinan berperan penting dalam pencegahan mikrometatesis (Siswandono dan Soekardjo,  2000).

Banyak obat antikanker bekerja dengan cara mempengaruhi metabolisme asam nukleat, terutama DNA, atau biosintesis protein.  Obat antikanker dapat mempengaruhi kehidupan sel, proses kehidupan sel merupakan suatu siklus yang terdiri dari beberapa fase yaitu, (1) Fase mitotik,  fase dimana terjadi pembelahan sel aktif. (2) Fase pos mitotik, pada fase ini terjadi sintesis DNA, tetapi terjadi sintesis RNA dan protein.  (3) Fase sintetik, terjadi replikasi DNA sel. (5) Fase pos sintetik, fase yang dimulai bila sel sudah menjadi tetraploid dan mengandung dua DNA, kemudian sintesis RNA dan protein dilanjutkan. Obat antikanker dibagi menjadi lima kelompok, yaitu senyawa pengalkilasi, antimetabolit, antikanker produk alam, hormon dan golongan lainnya.  Senyawa kompleks sintesis diarahkan sebagai obat antikanker kelompok pengalkilasi dan antimetabolit (Fuertes,  et al., 2002).

Kelompok pengalkilasi contohnya adalah kompleks cis-diaminadikloro platina(II) [PtCl2(NH3)2] atau yang dikenal sebagai cisplatin, diduga sebagai obat antikanker yang pertama (Effendy, 2007).  Cisplatin digunakan untuk pengobatan kanker ovarian, testicular, kepala dan leher, karsinoma pada kandung kemih, serviks, paru serta sarcoma osteogenik (Fuertes et al., 2002).  Gambar 2.1 adalah mekanisme antikanker dari cisplatin yaitu dengan membentuk cross linking pada rangkaian DNA.  Cisplatin melepaskan dua ion Cl membentuk ion Pt-(NH3)22+ dihidrat, kemudian mengikat atom N7 dari nukleosida guanosin yang berdekatan pada rangkaian yang sama.  Cross linking juga dapat terjadi pada gugus 6-amino adenin yang letaknya berlawanan pada rantai DNA.  Cisplatin dapat menimbulkan efek samping kerusakan ginjal, efek depresi sumsum tulang,  namun kerusakan mukosa usus lebih rendah dibandingkan dengan obat antikanker lainnya (Korolkavas,  1988).

Selain agen pengalkilasi, obat antikanker melalui sintesis murni diarahkan juga sebagai antimetabolit.  Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel kanker,  melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin dan asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin yang diperlukan pada sintesis DNA.  Hambatan replikasi DNA ini dapat secara langsung maupun tak langsung menyebabkan sel tidak berkembangbiak dan mengalami kematian.  Spektrumnya lebih sempit dibandingkan golongan obat antikanker lainnya.  Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur metabolit normal dan bersifat sebagai antagonis.  Beberapa antimetabolit merupakan pra-obat yang didalam tubuh mengalami metabolisme menjadi bentuk senyawa aktifnya (Manfred, 1994). 

Berdasarkan sifat antagonisnya antimetabolit dibagi menjadi empat kelompok, yaitu antagonis pirimidin, antagonis purin, antagonis asam folat dan antagonis asam amino.  Contoh penting dari obat antikanker antimetabolit ini adalah metotreksat, bersama dengan cisplatin digunakan dalam proses kemoterapi. Metotreksat adalah antagonis asam folat yang ditimbun dalam sel tumor melalui mekanisme pengangkutan aktif.  Senyawa ini menghambat sintesis DNA pada siklus kehidupan sel sehingga sel tumor mengalami kematian.

Ada beberapa jenis interaksi antara kompleks logam dengan DNA, baik melalui interaksi kovalen maupun nonkovalen (McMillin dan McNett,  1998 ; Mudasir, 2009).  Terdapat tiga macam interaksi nonkovalen antara kompleks logam dengan DNA, (1) Interaksi elektrostatik atau ikatan luar (out side binding), Interaksi ini terjadi antara molekul kecil kationik seperti kompleks logam bermuatan positif dengan kerangka luar (fosfat) DNA yang bermuatan negatif.  Interaksi dapat terjadi pada bagian luar double helix DNA.  Contoh interaksi ini adalah interaksi antara kation natrium dan magnesium dengan sisi luar fosfat DNA dan interaksi antara kompleks [Fe(Phen)3]2+ dengan DNA  (Mudasir et al., 1999). (2) Interaksi groove (groove binding),  jenis interaksi yang sangat dipengaruhi oleh geometri molekul kecil kompleks logam yang akan berinteraksi dengan DNA serta medan listrik disekitar kerangka DNA, gaya Van der Waals, ikatan hidrogen dan efek hidrofobik.  Contoh interaksi ini adalah interaksi senyawa kompleks logam [Pt(En)2]2+ dengan molekul DNA pada minor groove DNA (Franklin et al., 1996 ; Mudasir, (2009).  (3) Interaksi interkalasi, interkalasi yang terjadi apabila suatu heteroatomik planar menembus ke celah diantara pasangan DNA dan berinteraksi secara tegak lurus terhadap sumbu DNA double helix.  Interaksi jenis ini menuntut adanya perubahan konformasi (distorsi) kerangka DNA untuk memberikan ruang pada molekul yang masuk.  Pada umumnya pasangan basa DNA yang berdekatan akan saling menjauhkan diri untuk memberikan ruang yang cukup bagi masuknya interkalator aromatis planar.  Proses semacam ini menyebabkan  peregangan struktur double helix DNA yang berakibat pada terjadinya perubahan densitas elektron pada kerangka fosfat serta terjadinya perubahan konformasi gula DNA (Mudasir, 2009).

Penggunaan senyawa kompleks logam sebagai interkalator DNA memungkinkan untuk membidik situs DNA target dengan cara mengubah-ubah jenis dan tingkat oksidasi logam serta memodifikasi bentuk, simetri dan gugus fungsional yang terdapat pada ligan (Mudasir, 2009).  Disamping itu dengan memanfaatkan sifat-sifat fotofisika, fotokimia, serta sifat redoks interkalator (kompleks logam) akan dapat dikembangkan penyelidikan yang lebih seksama tentang reaktivitas dan sifat-sifat spektroskopik DNA seperti reaksi transfer muatan, reaksi pemutusan DNA dan reaksi-reaksi lainnya (Erkkila et al., 1999 ; Mudasir, 2006).

Pengembangan kompleks logam secara efisien dan selektif dan mampu berinteraksi dengan DNA sampai saat ini terus dilakukan.  Target yang ingin dicapai dalam pengembangan tersebut adalah dihasilkannya beberapa kompleks logam antikanker baru yang lebih baik dan mengurangi efek negatif yang ditimbulkannya.  Berbagai senyawa kompleks logam dengan ligan pikolinat (2-piridin karboksilat) dan turunannya telah disintesis oleh para peneliti dan dilaporkan memberikan pengaruh dalam menghambat sel-sel kanker.   Seperti yang ditunjukkan pada gambar 2.3,  Van Rijt et al., (2008) telah melaporkan  kompleks osmium(II) [(η6biphenyl)OsII(X-picolinate)Cl] dengan X adalah CO2H(4) dan Metil(6) menunjukkan aktivitasnya sebagai antikanker seperti pada mekanisme cisplatin cis-[PtCl2(NH3)2].  Kompleks yang mengandung pikolinat (2-piridin karboksilat), agen pengkhelat N-O memberikan aktivitas antikanker ovarian dengan IC50=4,5 μM, nilai yang hampir sama seperti pada carboplatin (IC50= 6 μM).  Kedua kompleks (4,6) menunjukkan sitoksitas terhadap sel kanker. Efek sterik dan elektronik pada posisi ortho- dan para- dari agen pengkhelat pikolinat (2-piridin karboksilat) berperan dalam pengikatan N pada DNA.

Kompleks kobalt-aspirin seperti yang telah dilaporkan oleh Ingo (2009), juga menunjukkan peran dalam menghambat sel tumor.  Aspirin (acetylsalicylic acid) adalah golongan nonsteroidal antirheumatics (NSARs) yang telah lama dikenal dalam bidang farmakologi sebagai obat antiradang dan penghilang rasa sakit. Efek farmakologi dari NSARs berasal dari penghambatan enzim cyclooxygenase.  Enzim ini tidak hanya terlibat dalam peradangan namun terlibat juga dalam merangsang pertumbuhan sel tumor. Pembentukan kompleks kobalt-organologam-aspirin, menunjukkan kompleks ini lebih meningkat potensi antitumornya dibandingkan kompleks-organologam [Co2(CO)6]. Kompleks kobalt-aspirin mampu memblokir akses ke pusat aktif dari enzim sehingga terjadi penghambatan sel-sel tumor.  Kompleks kobalt-aspirin juga menunjukkan aktivitasnya melalui jalur metabolisme lain, dengan mengaktifkan enzim caspase, yang terlibat dalam mengarahkan proses-proses apoptosis (kematian sel terprogram) dapat menghambat pertumbuhan sel dan pembentukan pembuluh darah kecil, dua faktor yang penting bagi pertumbuhan tumor.  Beberapa senyawa organologam lainnya seperti metallocene, metal-arene, metal-carbonyl dan metal-carbene, juga menjadi kandidat obat-obat antikanker dimasa depan (Gasser et al., 2010),  demikian juga kompleks logam dengan ligan-ligan produk degradasi triptopan seperti pikolinat maupun dipikolinat (Song et al., 1999). (Penulis : Mahbub Alwathoni, 2011)